AG Kollateralgefäßwachstum bei chronisch zerebraler Ischämie

Die Arbeitsgruppe beschätigt sich mit der Erforschung der grundlegenden patholophysiologischen Mechanismen der chronisch zerebralen Ischämie mit dem Ziel, neue therapeutische Strategien zur künstlichen Stimulation des Kollateralgefäßwachstums und effektiven Schlaganfallprävention bei betroffenen Patienten zu entwickeln.

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Leitung und Mitarbeiter der AG

PD Dr. med. Johannes Woitzik

Stellvertretender Klinikdirektor und Leitender Oberarzt


Projektbeschreibung

Die chronisch zerebrale Ischämie beschreibt den Zustand einer chronischen Minderdurchblutung des Gehirns (=hämodynamische Perfusionsminderung) an der Schwelle zum ischämischen Schlaganfall. Im Gegensatz zur akuten zerebralen Ischämie (=akuter Schlaganfall) ist hierbei der zerebrale Blutfluss chronisch soweit reduziert, dass er unter Ruhebedingungen gerade noch ausreichend ist aber unter Belastung in einen kritischen Bereich absinkt, der mit einer Aufrechterhaltung der Hirnfunktionen nicht mehr vereinbar ist.

Als Therapie der Wahl wird eine zerebrale Bypass Operation (sog. extra-intrakranieller EC-IC Bypass) mit dem Ziel einer Verbesserung der Hirndurchblutung diskutiert. Neben Studienergebnissen, die einen klaren Nutzen der EC-IC Bypass Operation zeigen konnten, haben jüngere Studien jedoch demonstriert, dass eine standardmäßige EC-IC Bypass Operation aufgrund ihrer komplexen Natur auch mit einem hohen perioperativen Schlaganfallrisiko von bis zu 15% verbunden sein kann.

Eine Behandlungsalternative zu der klassischen "direkten" Bypass Operation stellt die sogenannte "indirekte" Revaskularisierung durch eine Encephalomyosynangiose (EMS) dar. Im Gegensatz zum direkten Bypass wird bei einer indirekten EMS lediglich der gut durchblutete M.temporalis unmittelbar auf die minderperfundierte Gehirnoberfläche transplantiert, ohne dass eine mikrochirurgische Gefäßanastomose erforderlich ist. Im Laufe von Monaten kommt es dann zu einer spontanen Aussprossung von Kollateralgefäßen aus dem Muskel in das Gehirn mit Verbesserung der Durchblutungssituation im Bereich der minderperfundierten Hemisphäre. Der wesentliche Vorteil einer EMS gegenüber einem klassischen Bypass liegt in der geringeren Komplexität des Eingriffs mit niedrigerem Behandlungsrisiko für den Patienten. Ein Nachteil der EMS bleibt jedoch die geringere hämodynamische Effizienz verglichen zu einem direkten Bypass sowie die Tatsache, dass die EMS lediglich bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Moyamoya Erkrankung effektiv zu sein scheint.

Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich unsere AG mit der Erforschung der grundlegenden pathophysiologischen Mechanismen der chronisch zerebralen Ischämie mit dem Ziel, neue therapeutische Strategien zur künstlichen Stimulation des Kollateralgefäßwachstums und effektiven Schlaganfallprävention bei betroffenen Patienten zu entwicklen.

Im experimentellen Mausmodell haben wir bereits Effekte einer systemischen Applikation von endothelialen Stammzellen¹ (EPCs) und angiogenen Wachstumsfaktoren² (CM-CSF), sowie eine lokale Bereitstellung von angiogenen Wachstumsfaktoren (VEGF) an der Muskel/ Gehirn Grenzschicht einer EMS untersucht³. Hierbei ist es gelungen, ein Modell zur Simulation einer chronisch zerebralen Ischämie an der Maus und Behandlung mittels EMS zu etablieren4,5 sowie den negativen Einfluss des Alters5 und den begünstigenden Effekt einer systemischen EPC/GM-CSF-Therapie und einer myoblasten-vermittelten VEGF Bereitstellung an der Muskel/ Gehirn Grenzschicht einer EMS zu demonstrieren³.

Basierend auf diesen Vorarbeiten und mit Hilfe von genetisch manipulierten Mausstämmen untersuchen wir gegenwärtig den grundlegenden pathophysiologischen Mechanismus des zerebralen Kollateralgefäßwachstums und arbeiten an der experimentellen Weiterentwicklung und translationalen Umsetzung unserer therapeutischen Strategien.

Referenzen

1. Hecht N, Schneider UC, Czabanka M, Vinci M, Hatzopoulus AK, Vajkoczy P, et al. Endothelial progenitor cells augment collateralization and hemodynamic rescue in a model of chronic cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Aug; 34(8): 1297-305.

2. Schneider UC, Schilling L, Schroeck H, Nebe CT, Vajkoczy P, Woitzik J Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-induced vessel growth restores cerebral blood supply after bilateral carotid artery occlusion. Stroke. 2007;38(4):1320-8.Epub2007Mar1.

3. Hecht N, Marushima A, Nieminen M, Kremenetskaia I, Degenfeld von G, Woitzik J, et al. Myoblast-mediated gene therapy improves functional collateralization in chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2015 Jan;46/1):203-11.

4. Hecht N, Peña-Tapia P, Vinci M, Degenfeld von G, Woitzik J, Vajkoczy P. Myoblast-mediated gene therapy via encephalomyosynangiosis--a novel strategy for local delivery of gene products to the brain surface. J Neurosci Methods. 2011 ed. 2011 Sep 30;201(1):61-6.

5. Hecht N, He J, Kremenetskaia I, Nieminen M, Vajkoczy P, Woitzik J. Cerebral hemodynamic reserve and vascular remodeling in C57/BL6 mice are influenced by age. Stroke. 2012 Nov;43(11):3052-62.

Externe Kollaboratoren

Prof. Andrea Banfi, Cell and Gene Therapy Universitätsspital Basel und Baxter Laboratory for Stem Cell Biology, Stanford University

Prof. Hellmut Augustin, Zentrum für vaskuläre Biologie und Tumorangionese, Universitätsmedizin Mannheim und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg

Dr. Georges von Degenfeld, Common Mechanism Research Bayer Healthcare Wuppertal und Baxter Laboratory for Stem Cell Biology, Stanford University

Dr. Urban Deutsch, Theodor-Kocher-Institute, Bern


Abbildung 1

Latex/ Carbon Black Perfusion zeigt spontanes Kollateralgefäßwachstum im Bereich der basalen Hirngefäßabschnitte an Tag 21 nach permanenter, unilateraler A.carotis interna Okklusion (ICAO) zur Simulation einer chronisch zerebralen Ischämie bei der C57/BL6 Maus. Die vergrößerten Hauptgefäßabschnitte des vorderen Stromkreislaufes als Ausdruck einer spontanen Arteriogenese in Folge der chronischen, hämodynamischen Perfusionsminderung sind in der Ausschnittsvergrößerung unten rechts erkennbar.

Abbildung 2

Laser speckle Blutflussmessung zeigt verbesserten Perfusionsanstieg über der rechten Hemisphäre unter Acetazolamid Stimulation der cerebrovaskulären Reservekapazität (CVRC) an Tag 21 nach rechtsseitiger ICAO bei einer C57/BL6 Maus, die eine Behandlung mittels EMS und VEGF-transfizierten Myoblasten (untere Reihe; VEGF) erhalten hat. Als Vergleich zeigt die obere Reihe ein Kontroll-Tier, bei dem in den M.temporalis der EMS Myoblasten ohne Wachstumsfaktorexpression implantiert wurden (Empty vector).

Abbildung 3

Laser speckle Blutflussmessung (oben) und 7-tesla Kleintier MRT (unten) an Tag 21 nach rechtsseitiger ICAO und nun zusätzlicher Durchführung eines akuten Schlaganfalls auf der EMS-behandleten rechten Seite (R) mittels A.cerebri Media Fadenokklusion (MCA-O) zeigt nach Behandlung mittels VEGF-transfizierten Myoblasten eine deutlich erhaltene Rest-Perfusion im Bereich der Muskel/Gehirn Grenzschicht einer EMS (oben rechts) sowie ein geringes kortikales Infarktvolumen (unten rechts), verglichen zu einem Kontroll-Tier.


Kontakt und Promotionsfragen

Für Informationen und Promotionsanfragen steht Ihnen Dr. Nils Hecht zur Verfügung.